非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)占所有肺癌的80%,可以分为不同的组织学类型,主要包括腺癌(≥40%)和鳞癌(30%),以及较为少见的大细胞癌(largecellcarcinoma,LCC)(10%)。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同,临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC明确诊断。

TTF-1TTF-1是肺腺癌最常用的免疫标志物之一,75%-85%的肺腺癌表达TTF-1,且常呈弥漫一致性的强阳性,约20%的肺腺癌不表达TTF-1，TTF-1在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关。总体而言,肿瘤分化程度越差,TTF-1越可能表达缺失,具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1,泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等)呈不同程度表达。TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumors,NETs)、部分典型类癌(typicalcarcinoid,TC)、非典型类癌(atypicalcarci-noid,AC)、约50%的大细胞神经内分泌癌(largecellneuroendocrinecarcinoma,LCNEC)及90%的小细胞肺癌(smallcelllungcarcinoma,SCLC)。通常认为肺鳞癌不表达TTF-1。因此,TTF-1主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别,不能鉴别肺腺癌和肺NETs。

NapsinANapsinA也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一,70%-90%的肺腺癌表达NapsinA,其敏感度和特异度均优于TTF-1,TTF-1和NapsinA是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他Ⅱ型肺泡标志物(TTF-1、细胞表面糖蛋白)相似,NapsinA在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性。约3%的肺鳞癌表达NapsinA,肺NETs不表达NapsinA,因此可以用于肺腺癌和NETs的鉴别诊断。

CK7几乎100%的肺腺癌均表达CK7,极高的敏感度使CK7成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一,特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时,CK7常作为首选的抗体组合成员。但CK7的特异性较低,30%-60%的肺鳞癌表达CK7。在非肺源性腺癌中,CK7表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌,因此,在肺腺癌鉴别诊断时,需与其他特异度较高的抗体(TTF-1、NapsinA)联合应用。

SP-A、SP-BSP-A、SP-B（肺泡表面糖蛋白）仅表达于约50%的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄,主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar细胞分化特征的腺癌,在差分化肺腺癌常常表达缺失,对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等),肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。

Cam5.2Cam5.2是常用的低分子量角蛋白,包括CK8和CK18。几乎100%的肺腺癌表达Cam5.2,约35%的肺鳞癌和20%的肺LCC也表达Cam5.2。此外,Cam5.2可表达于人体几乎所有类型的腺癌,特异性较低使Cam5.2在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值均非常有限。

TTF-1-----非常有用,70%-80%腺癌表达,但仅70%的低分化实体性腺癌表达；约3%鳞癌灶性表达

NapsinA-----非常有用,70%-90%腺癌表达,<3%鳞癌表达

CK7-----有用,几乎100%的肺腺癌表达,30%-60%的肺鳞癌表达

SP-A/B-----作用有限,约50%的肺腺癌表达,但差分化腺癌几乎不表达,鳞癌不表达

Cam5.2-----作用有限,几乎100%的肺腺癌表达,约35%的肺鳞癌表达

p63和p40是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于90%的肺鳞癌p63呈强烈核表达,一般认为p63在肺腺癌中的阳性率为10%-33%,且常常呈局灶性低水平表达。p63诊断肺鳞癌的敏感度高达97.4%,但特异度较低,仅有72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达p63,肺NETs不同程度表达p63,在部分典型类癌和非典型类癌中p63不表达或呈较低水平(6%)表达,p63在13.5%-18%的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)以及约22%的小细胞肺癌（SCLC）中表达。p40的敏感度与p63相似,但特异度优于p63,高达96.8%的肺鳞癌均强表达p40,仅在3%-5%的腺癌中表达,且常呈局灶阳性(<5%)表达。肺NETs中,p40不表达于肺类癌,仅在3.6%的LCNEC中表达。此外,2.4%的间皮瘤表达p40。

CK5/6是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一,75%-100%的肺鳞癌表达CK5/6,其表达与鳞癌的分化、分级无关,但也有研究显示,20%的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33%的肺腺癌可表达CK5/6,但常呈局灶性低水平表达。75%-100%的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达CK5/6,联合应用其他特异性间皮瘤标志物有助于二者的鉴别诊断。CK5/6与DSG3组合可以诊断92.6%的鳞癌。在p63不表达的情况下,单一的CK5/6表达并不足于支持鳞癌的诊断。

DSG3新近被广泛应用于肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断,85%-90%的肺鳞癌表达DSG3,几乎不表达于肺腺癌(﹤2%)。DSG3和NapsinA鸡尾酒抗体能区别85%以上的肺腺癌和鳞癌。其他上皮性标志物如MOC-31、CEA、COX-2等在肺鳞癌和腺癌鉴别诊断中的作用价值非常有限且意义不大。

CK5/6-----非常有用,75%-100%的肺鳞癌表达,2%-20%的肺腺癌表达

p40-----非常有用,>95%鳞癌强烈表达,约3%的腺癌呈局灶性表达

p63-----非常有用,>90%肺鳞癌呈强烈核表达,约10%腺癌呈局灶性低表达

DSG3-----非常有用,85%-90%的鳞癌表达,<2%的腺癌表达

内容来源非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识(2014)》

供稿：内科二区马诗雁胡小山